Ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisi, genelde vücuttaki geliştirilmiş sıcaklık düzenine bağlantılandırılan, toksik olmayan bir tedavidir. Tedavi hemen hemen her hasta tarafından iyi tolere edilir ve dieğr bir dizi terapiyle birlikte aynı anda uygulanabilir.

Geçmiş yirmi beş yıl içerisinde, uyarılmış ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisi ve lokal hipertermi üzerine binden fazla klinik deney yapılmış, bilir kişilerin kaleme aldığı tıp literatüründe binlerce bilimsel makale yayınlanmıştır. Hipertermi aynı zamanda kronik ağrı, astım, diğer kronik ve nükseden solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları ve bağışıklık eksikliği gibi rahatsızlıkların incelenmesinde de kullanılmıştır.

  • Ateş Bağışıklık Sistemini Nasıl Harekete Geçirir

    Insanoğlunun iç vücut sıcaklığı yaklaşık 37°C’dir ve bu daha önce de ifade edildiği üzere gün boyunca değişir. Tüm-beden hipertermisinde, hastanın iç vücut sıcaklığı yaklaşık 39°C’a, hatta tıbben uygun bulunması durumunda bazen 40.0°C’a yavaş yavaş çıkartılır.   Bağışıklık şifti hipotalamustaki beyin sapının derinliklerinden gelen bir içtepiyle tetiklenir. Beynin bu bölgesi en temel fonksiyonlarımız için komuta merkezidir, özellikle de vücudumuzun nefes almak, tansiyon ve iç vücut sıcaklığı gibi bilinçli farkındalığımız dışında sürdürdükleri için.   Bu komuta merkezi, “otomatik” olarak işleyen otonom sinir sistemine rehberlik eder.

    Ateş beynin en eski bölgesinin derinliklerinde tetiklenir, ki bu bölge tüm memelilerde mevcuttur, bu da ateşin işlevselliğimiz için ne kadar gerekli olduğunu gösterir.   Ateş-aralığı, tüm-beden hipertermi tedavisi, bağışıklık sistemi hücrelerini tekrar çalıştırıp harekete geçirmek için kullanılır. Bu savunmalar kanserin sitotoksisite aracılığıyla yok edilmesini hedefleyen çabaları artırır.

    Bağışıklık hücrelerinden kaynaklı bu toksisite malign hücreleri hedefler, bu da tümör hücrelerinin ölümüyle (nekroz ve apoptoz) sonuçlanır.   Kanser yükü güçlendirilmiş bağışıklık faaliyetiyle azaltıldıkça, iyileşme yaşanır. Kısaca, ateş bağışıklık sistemini kanser hücrelerini yok etmeye yönlendirir ve tüm vücuttaki güçlendirilmiş bağışıklık tepkilerini tetikler.

  • Hiperterminin Güvenlik ve Etkinliği

    Gorter Modeli’ndeki ateş-aralığı, tüm beden hipertermisi yaklaşımı, Robert Gorter’in yirmi beş yıllık klinik deneyimine dayalı. Model diğer tedavi protokollerinden çeşitli şekillerde ayrılmakta:

    • Kapsamlı terapi. Köln Tıp Merkezi’nde, ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisi genelde lokal hipertermi, dendritik hücre aşılama, ökseotu aşılamaları ve bağışıklık iyileştirme için IV besin kullanımıyla bir arada uygulanıyor. Bu terapi bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini çok daha iyi belirlemesine olanak sağlıyor ve onları yok etmesini hedefliyor.
    • Düşük şiddet. Kontrollü ateş, hastanın sağlığını korumak için makul bir sıcaklıkta tutulur. Maksimum sıcaklık alanı 101.3°F (38.5°C)’dan 103°F (39.5°C)’e kadardır.
    • Dikkatle aşamalı uygulanan tedavi. Sıcaklık üç saat boyunca aşamalı bir şekilde yükseltilir ve ardından, yaklaşık bir saat sabit bırakıldıktan sonra, takip eden bir ila iki saat içerisinde normale dönmesine izin verilir. Ortalama tedavi süresi toplamda dört ila altı saattir.
    • Optimal zamanlama. Hipertermi, dendritik hücre aşılamalarıyla birlikte, ayda altı kez uygulanır. Diğer hipertermi protokolleriyle arasındaki en temel fark zamanlama dizinidir. Yani uyarılan ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisi bağışıklık sistemini harekete geçirir ve ardından bağışıklık sistemi dendritik hücre aşılamalarıyla güçlendirilir. Dolayısıyla vücut, ateşlendirilmiş bağışıklık sistemiyle bir arada çalışmaya zamanlanmış, kendisine ait milyonlarca faal dendritik hücre alır.
    • Yan etki yok. Bu süreç vücudun yaratılıştan gelen bağışıklık tepkilerini içerir. Tedavi neredeyse hiç bir bozulma ya da yan etki yaşanmadan tamamlanır – genelde en çok bir gün süren hafif nezle benzeri bir semptomla karşılaşılır.
    • Temel terapi. Bu zamanlı yaklaşım, bağışıklık fonksiyonunu ve kaabiliyetini tekrar başlatmak ve geliştirmekte neredeyse her zaman etkindir. Bu yöntem, ateşin biyolojik iyileştirici gücünü kanser hastalarında başarıyla kullanır. Bağışıklık sistemi bir kez devreye girdiğinde, vücut kanser hücrelerini içten içe yok etmeye başlar. Bu ilaç ihtiyacını azaltır ve vücudu daha ileri seviyelerdeki bozulmalara karşı güçlendirir. Bu kazançlar mutluluğun, sağlığın ve Aşama III ve IV (son aşama) kanser hastalarının bir çoğunda dahi iyileşmenin temelini oluşturur.
    • Geleneksel tedaviyi bütünler. Ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisi, kapsamlı bir bağışıklık terapisi programının bir parçası ya da kemoterapi veya radyasyon gibi geleneksel terapilerle birlikte uygulanabilir. Incelemelerin büyük çoğunluğu bu birleşik tedaviye odaklanmıştır. Araştırmalar, hiperterminin geleneksel terapinin etkinliğini kemoterapi ve radyasyonun tek başına kullanıldığı tedaviye kıyasla daha az sayıda yan etkiyle artırdığını göstermiştir. Ayrıca geleneksel terapiler, hipertermi ile birlikte uygulandıklarında etkinliklerini de sürdürürler. Avrupa Birliği’nde, bu tür birleşik terapi çoğu büyük kanser tedavi merkezlerinde geniş çapta uygulanmaktadır
  • Ateş Terapisi Süreci

Medical Center Cologne’nda, ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisi, hastaların yaklaşık yüzde 70’ine verilmektedir. Ateş sisteme uygulanan bir baskı olduğundan, genelde ciddi kardiyak dekompansasyonu olan hastalara veya beyin kanseri tanısı konulanlara verilmez çünkü kardiyak zorlukları ya da sara nöbetlerini tetiklemeleri imkan dahilindedir.

Diğer hastaların neredeyse tümünde ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisinin hiç bir olumsuz yan etkisi ya da riski yoktur. Genelde hastalar ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisi tedavisini tamamladığında, kendilerini temizlenmiş ve enerji kazanmış hissederler.   Çoğu durumda, bu hipertermi tedavisi en başta vücudun ateş tepkisini simule etmek için kaleme alınan protokolde şart koşulur.

Hipertermi temel tedavi tarzı olarak kullanılabilir ya da kemoterapi veya radyasyon gibi geleneksel terapilerle birlikte güvenle uygulanabilir.   Denetim altındaki incelemeler, tüm-beden hipertermisiyle birlikte kullanılan kemoterapi ya da radyasyonun daha etkin olduğunu, kemoterapi ve radyasyonun tek başlarına kullanımından kaynaklı yan etkilerden daha az yan etkiye sahip olduğunu göstermiştir.

Avrupa Birliği’nde, bu bileşke terapi Amsterdam, Hamburg, Münih, Roterdam gibi şehirlerde yer alan çok sayıda büyük kanser tedavi merkezlerinde geniş çapta uygulanmaktadır.

  • Tüm-Beden Hipertermi Araştırması ve Klinik Deneyler

    Uyarılmış tüm-vücut hipertermisi ilk olarak yirmi beş yıl önce hayvan deneklerde denenmiştir, ardından da son yirmi yıldır kanserli hastalarda ve sağlıklı gönüllüler üzerinde kullanılmaktadır. Ilk araştırmalarda terapiyi tatbik etmenin en etkin yolları, tedavi süresinin tanımlanması , ısı kaynakları , optimal sıcaklıklar ve oluşturulan etkiler bulunup çıkartıldı. Tedavi dendritik hücre aşılamaları gibi bağışıklık terapileri ve radyasyon , komoterapi ya da hormonlar gibi geleneksel terapilerle bir arada, bağımsız bir terapi olarak uygulandı. Onlarca yıllık araştırma, hiperterminin hastaların büyük çoğunluğu ve çoğu kanser türü açısından güvenli bir yöntem olduğunu gösterdi.   Etkinlik. Katil (NK) hücreler kanser hücrelerinin yok edilmelerinde önemli bir rol oynarlar. Hipertermi NK hücrelerini harekete geçirmek için etkin bir uygulamadır. Dendritik hücreler aşılama vasıtasıyla uygulandığında, toksik (sitotoksik) T hücreleri vücuttaki kanser dokusuna karşı alarma geçirerek faal hale getirirler. Hep birlikte çalıştıklarında, bu bağışıklık hücrelerinin tümör gelişiminde engelleyici etkileri vardır.

    Güvenlik ve Süre. 1980’li ve 1990’lı yıllarda yürütülen incelemeler hipertermiyi güvenli bir tedavi türü olarak belirlemiştir. Almanya’daki incelemeler de uygun ısı kaynağı olarak kullanılan infrared radyasyonun güvenliğini teyit etmiştir. Bu ateş-aralığı, tüm-beden hipertermisinde Medical Center Cologne’nda kullanılan ısıtma türüdür. Terapinin süresine gelince, daha önceki çalışmalar hipertermiyi otuz ila altmış dakika boyunca kullanmaktaydı, fakat günümüzde uygulanan çoğu tedavi, hastanın tepkisine bağlı olarak, genelde bir ila iki saat sürmektedir. Artı, bunu bir ila iki saatlik bir soğuma süresi takip eder.   Gorter Modeli, sıcaklığın iki saat ya da daha uzun bir süreyle aşama aşama yükseltildiği, bunu normal sıcaklık elde edilene kadar yapılacak soğutma işleminden evvel sıcaklığın altmış dakika boyunca sabit tutulduğu (plato) bir zaman aralığının izlediği, en az üç ila dört saatlik bir protokolü takip eder.

    İç Sıcaklığın Düşürülmesi. Araştırmalar, mineral banyoları ve jakuziler gibi geleneksel ısı terapisi türlerinin iç sıcaklık üzerinde çok sınırlı etkilerinin olduğunu tasdiklemiştir. Almanya, Hannover Tıp Okulu’nda yapılan bir araştırma, vücut sıcaklığının yavaş yavaş 42°C’ye kadar ısıtılan sıcak banyolarla artırıldığında, iç sıcaklığın esasen normalin 0.4°C üzerine çıktığını göstermiştir.   Bağışıklık Sistemini Etkinleştirmek. Bağışıklık sisteminin 38.5°C’ye yükselterek kandaki bağışıklık faaliyeti seviyesini iki katına çıkarttığı ispatlanmış bir gerçektir. Bu yüzden, Köln Tıp Merkezi’nde hastalar üzerinde kullanılan maksimum sıcaklık 39°C’dir. Hipertermiye getirilen bu ılımlı yaklaşım, bağışıklık tepkisini etkin bir şekilde desteklerken güvenlik faktörünü de yükseltir.   Viyana Üniversitesi tarafından gerçekleştirilen bir araştırma, bir test tüpü değerlendirmesinde, kanın 39°C’a ısıtılması durumunda, koruyucu monosit seviyesinin on katına çıktığını gösterdi. Aynı araştırmacılar bu yükselişi tetikleyen mekanizmalardan tekinin, bağışıklık tepkisinin harekete geçirilmesinde rol oynayan kandaki bir etmen olan ısı-şok proteinleri olduğunu da teyit etti.

    Vücudun zihnini hafifçe tıklatmak. Hamburg, Almanya’da yapılan bir inceleme, vücut sıcaklığındaki artışın tek başına bağışıklık tepkisini otomatikman harekete geçirmediğini keşfetti. Bu incelemede, kanser hastalarının sıcaklıkları hipertermiyle yükseltildi ve sıcaklıklarını artırmak için ağır fiziksel egzersizlere katılan sağlıklı gönüllülerinkilerle kıyaslandı. Her ne kadar her iki grup da yüksek sıcaklıklara ulaşmış olsalar da, kanser hastalarında bağışıklık fonksiyonu güçlenirken sağlıklı gönüllülerde hiç bir şey olmadı. Kanser hastalarındaki desteklenmiş bağışıklık etmenleri, büyüme hormonunu ve NK hücreleri ile T hücrelerin endüksiyonunu içerdi.

    Sıcaklığı azaltmak. Gorter Modeli’nin tam aksine, yapılan araştırmaların bir çoğu 41.8°C ila 42°C aralığında sıcaklıklar kullanırlar. Bazı incelemelerde ise hastalar bu yüksek sıcaklıklara dayanabilsinler diye anesteziyle uyuşturulur. Biz gereksiz anesteziden her zaman kaçınılması gerektiğine inanıyoruz çünkü yaşlı hastalarda Sundowner Sendromu adıyla anılan bir fenomen olan dermansızlığı yaratabiliyor. Ayrıca anestezi genelde bağışıklık baskılıyor.

    Yan etkisiz tedavi. Almanya’da hiperterminin fibromiyalji hastalarındaki ağrı için kullanımına dair yapılan bir inceleme sonucun güvenli ve etkin olduğunu göstermiş, “69 katılımcıdan 14’ünde (20%) yan etki gözlemlendi ama hepsi de 20 dakikadan daha önce kayboldu,” yorumunu getirmiştir. İnceleme, standart multimodal rehabilitasyonla birleştirilen hiperterminin, yaşam kalitesini artırmanın yanı sıra ağrıyı kaydadeğer derecede azaltması yönünde, standart terapiye kıyasla çok daha etkin olduğunu göstermiştir   Üzüntü ve endişenin en aza indirgenmesi. Buffalo, New York’daki Roswell Park Kanser Enstitütüsü araştırmacıları, ateş-aralığı, tüm-beden hipertermi tedavilerinin “iyi tolere edildiğini, kalple, karaciğerle, böbrekle ya da akciğerle ilgili hiç bir kötü olayla karşılaşılmadığını” belirtmektedirler. Ancak, geçmişlerinde kalp rahatsızlığı ya da beyin tümörü yaşamış hastaların dikkatle taranması gerekir. Köln Tıp Merkezi’nde, hastaların sadece yüzde 70’inin hipertermi uygulamasını almaya uygun olduğu kanaatine varılmıştır. Merkezde kullanılan ek güvenlik önlemleri, dehidratasyondan kaçınmak için elektrolit IV solüsyonunu ve kalp hızının sürekli olarak gözetim altında tutulmasını kapsar.

    Geleneksel terapilerle birlikte kullanılan terapatik ateş. Hiperterminin uygulananradyasyon ve kemoterapinin uygulama başarısını artırdığı, ilaç tedavisinin etkinliğini geliştirdiği de ispatlanmıştır. Hollanda’daki tıp merkezinde yürütülen bir inceleme, hem hipertermi hem de radyasyon tedavisi alan 378 kanser hastasının gösterdiği gelişimi gözlem altına aldı. Sekiz yıl boyunca, hastaların yüzde 77’sinde olumlu tepki saptandı. Bu hastalığa özel beş yıl hayatta kalma oranı yüzde 47’ydi, ki bu kanser tedavisinde istisnai bir durumdur. Toksisite hastaların yüzde 12’si açısından büyük bir sorundu. Araştırmacılar, tanıya ek olarak, “hipertermi uygulanma sayısının olumlu sonucun prediktörü olduğu” kararına vardılar.   Araştırmaların büyük çoğunluğunda, hastaların yüzde 50’sinden fazlasında istikrarlı bir tarapatik tepki gözlemlendi – genelde bunların yüzde 56 ila 80’i tedavi edildi. Hipertermi Avrupa çapında kabul edilmeye başlanıyor, Birleşik Devletler’de de Pennsylvania Üniversitesi ve Texas Üniversitesi gibi üniversite tıp merkezlerinde inceleme altında. Biz bu araştırmanın bir sonraki aşamasının, ameliyata alınamaz tümörleri olan ya da toksisitesi daha düşük bir tedavi almayı arzulayan hastalara bağımsız kanser tedavisi şeklinde uygulanabilecek hipertermiye odaklanacağını öngörüyoruz.

  • Referanslar

    Kluger MJ. Fever: Role of pyrogens and cryogens. Physiol Rev. 1991; 71(1): 93–127. Roberts Jr NJ. The immunological consequences of fever. In: Mackowiak PA, ed. In Fever: Basic mechanisms and management. New York: Raven. 1991:125. Roberts Jr NJ. Impact of temperature elevation on immunologic defenses. Rev Infect Dis. 1991; 13(3): 462–72. National Library of Medicine, MeSH Database, available at  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/mesh. Accessed 07-20-1 Kleef R, Jonas WB, Knogler W, Stenzinger W. Fever, cancer incidence and spontaneous remissions. Neuroimmunomodulation. 2001;9(2):55-64. Kleef, R. & Hager, D. Incidence of Malignancies and Missing History of Fever in Baronzio, G.F. & Hager, E. (2006). Hyperthermia in Cancer Treatment: A Primer. New York: Springer US. Laurence JZ. The diagnosis of surgical cancer (Lister Prize say for 1854). London: Churchill. 1854; 56.


    Dietzel F. Basic principles in hyperthermic tumor therapy. Recent Respite Cancer Res. 1983;86:177-190. Kerner T, et al. Whole body hyperthermia: a secure procedure for patients with various malignancies? Intensive Care Med. 1999 September;25(9):959-965. Kraybill WG, et al. A phase I study of fever-range whole body hyperthermia (FR-WBH) in patients with advanced solid tumours: correlation with mouse models. Int J Hyperthermia. 2002 May-Jun; 18(3):253-266. Atanackovic D, et al. Patients with solid tumors treated with high-termperature whole body hyperthermia show a redistribution of naive/memory T-cell subtypes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006 Mar;290(3):R585-594. Epub 2005 Oct 27. Wehner H, von Arden A, Kaltofen S. Whole-body hyperthermia with water-filtered infrared radiation: technical-physical aspects and clinical experiences. Int J Hyperthermia. 2001 Jan-Feb; 17(1):19-30. Doering TJ, et al. Cerebral autoregulation during whole-body hyperthermia and hyperthermia stimulus. Am J Phys Med Rehabil. 1999 jan-Feb; 78(1):33-38. Bedrosian I, et al. Intranodal administration of peptide-pulsed mature dendritic cell vaccines results in superior CD8+ T-cell function in melanoma patients. J Clin Oncol. 2003 Oct 15;21(20):3826-3835. Franckena M, et al. Radiotherapy and hyperthermia for treatment of primary locally advanced cervix cancer: results in 378 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jan 1;73(1):242-25-. Epub 2008 Nov 5. Bull, JM, et al. Fever-range whole-body thermal therapy combined with cisplatin, gemcitabine, and daily interferon-aalpha: description of a phase I-II protocol. Int J Hyperthermia. 2008 Dec;24(8):649-662. Kappel M, et al. Somatostatin attenuates the hyperthermia induced increase in neurtrophil concentration. Euro J Appl Physiol Occup Physiol. 1998;77(1-2):149-56. Kappel M, Poulsen TD, Galbo H, Pedersen BK. Influence of minor increases in plasma catecholamines on natural killer cell activity. Horm Res. 1998:49(1):22-26. Wust P, et al. Feasibility and analysis of thermal parameters for the whole-body-hyperthermia system IRATHERM-2000. Int J Hyperthermia. 2000 Jul-Aug;16(4):325-339. Zellner M, et al. Human monocyte stimulation by experimental whole body hyperthermia. Wien Klin Wochenschr. 2002 Feb 15;114(3):102-107. Robins HI, et al. Phase I clinical trial of melphalan and 41.8 degrees C whole-body hyperthermia in cancer patients. Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):158-164. Oehler R, et al. Cell type-specific variations in the induction of hsp70 in human leukocytes by feverlike whole body hyperthermia. Cell Stress Chaperones. 2001 Oct;6(4):306-315. Brockow T, Wagner A, Franke A, Offenbacher M, Resch KL. A randomized controlled trial on the effectiveness of mild water-filtered near infrared whole-body hyperthermia as an adjunct to a standard multimodal rehabilitation in the treatment of fibromyalgia. Clin J Pain. 2007 Jan; 23(1):67-75.